Vesícules extracel·lulars

Les vesícules extracel·lulars (VE) inclouen una àmplia gamma de partícules de membrana lipídica secretades per tots els tipus de cèl·lules, diferents en grandària, biogènesi, molècules de càrrega i funció. Després de ser secretades mitjançant la fusió de cossos multivesiculares amb la membrana plasmàtica, les VE juguen papers centrals en una gran varietat de processos, incloent comunicació intercel·lular, reciclatge de proteïnes de membrana i lípids, immunomodulació, senescència, angiogènesi, proliferació, diferenciació i migració. Curiosament, s'han trobat VE en diferents fluids biològics (per exemple, sang, orina, saliva) i es consideren eines de diagnòstic rellevants i una font clau en la cerca de nous biomarcadors per enfermetats.

D'altra banda, les respostes immunitàries no desitjades han obstaculitzat dràsticament els resultats després del trasplantament al·logènic d'òrgans i la teràpia cel·lular, i també condueixen a tot tipus de malalties inflamatòries i relacionades amb autoimmunitat. Entre d’altres, les cèl·lules mare mesenquimals tenen un poderós potencial immunomodulador i les seves VE són una font prometedora de nanopartícules capaçes d'augmentar els beneficis després del trasplantament d'òrgans i controlar les malalties inflamatòries. De fet, atès que les VE són aparentment ben tolerades, el seu ús prepara el camí per innovadores i més eficients teràpies lliures de cèl·lules que puguin evitar els efectes secundaris associats al trasplantament de cèl·lules mare.

Pel que fa a orientacions futures, per aconseguir una traducció completa a candidats terapèutics viables des d’una perspectiva de fabricació, el processament de les vesícules extracel·lulars ha de desenvolupar encara més els problemes principals, que inclouen el processament a gran escala en condicions de bona fabricació obligatòria, controls de qualitat i de potència i instrumentació. En conseqüència, molts factors en els processos d'aïllament, caracterització i anàlisi descendents poden tenir un impacte en el resultat de la producció de vesícules extracel·lulars, però també afinar la seva eficàcia. Tot i que el disseny i el desenvolupament de productes basats en vesícules extracel·lulars avança cap a processos estandarditzats i controlats a l'escala adequada, el rendiment és limitat. Hi ha diferents condicions de cultiu cel·lular o microambient, incloent la densitat cel·lular, l'envelliment i el pas, la fase de diferenciació i la topografia del substrat, que pot afectar en gran mesura el rendiment de les vesícules extracel·lulars o les propietats intrínseques. A més, l’ús de bioreactors amb una superfície de creixement cel·lular alta, recirculació de mitjans i recuperació continuada és prometedor per complir els estàndards clínics. A més, la implementació de proves rutinàries de potència i dosi òptima són de gran transcendència. Actualment, sense tècniques robustes de quantificació, també es poden donar variacions batch-to-batch. Finalment, cal invertir un gran esforç en el desenvolupament de plataformes analítiques de vesícules per estudiar la seva càrrega específica i predir els seus possibles beneficis o efectes secundaris. Per a això, és necessari avançar en les estratègies de purificació i quantificació i anàlisi basades en les tecnologies òmiques per descriure amb precisió la composició molecular i la diversitat de vesícules extracel·lulars, així com per entendre les seves funcions associades.

Recentment, el grup ha posat a punt el desenvolupament d’un nou producte de teràpia avançada basat en l’enginyeria de teixits cardíaca. El nou producte conté vesícules extracel∙lulars derivades de cèl∙lules mare mesenquimals de greix cardíac. Bàsicament, el nou pegat terapèutic, que pot adherir-se directament sobre la zona infartada mitjançant l’ús d’una cola quirúrgica d’ús rutinari en clínica, està format per una porció de matriu extracel∙lular descel∙lularizada de pericardi (la membrana que envolta el cor) farcit de vesícules multifuncionals de mida nanomètrica (50-150 nanòmetres). El nou prototip ha estat implantat amb èxit en porcs després de la inducció d’un infart agut de miocardi. Els experiments s’han realitzat al Centre de Medicina Comparada i Bioimatge on s’ha analitzat el benefici al cap d’una setmana de fixació del bioimplant. En particular, s’ha estudiat la modulació de la resposta inflamatòria per part de les nanovesícules que pot afavorir la reversió dels efectes nocius induïts per l’infart. Com a resultat, s’ha observat l’alliberació eficient de part del contingut de nanovesícules des del nou bioimplant cardíac cap a la zona infartada, la formació de nous vasos sanguinis i la reducció del nivell d’infiltrat de cèl∙lules immunes (macròfags i limfòcits T) dins del miocardi malmès.

• Monguió-Tortajada M, Prat-Vidal1 C, Martínez-Falguera D, Teis A, Soler-Botija C, Courageux Y, Munizaga-Larroudé M, Moron-Font M, Bayes-Genis A, Borràs FE, Roura S, Gálvez-Montón C. Acellular cardiac scaffolds enriched with MSC-derived extracellular vesicles limit ventricular remodelling and exert local and systemic immunomodulation in a myocardial infarction porcine model. Theranostics 2022; 12(10):4656-4670.

• Soler-Botija C, Monguió-Tortajada M, Munizaga-Larroudé M, Gálvez-Montón C, Bayes-Genis A, Roura S. Mechanisms governing the therapeutic effect of mesenchymal stromal cell-derived extracellular vesicles: A scoping review of preclinical evidence. Biomed Pharmacother. 2022 Mar;147:112683.

• Courageux Y, Monguió-Tortajada M, Prat-Vidal C, Bayes-Genis A, Roura S. Clinical translation of mesenchymal stromal cell extracellular vesicles: Considerations on scientific rationale and production requisites. J Cell Mol Med. 2022 Feb;26(3):937-939.

• Roura S, Monguió-Tortajada M, Prat-Vidal C, Gálvez-Montón C, Bayes-Genis A. Our Journey Through Advanced Therapies to Reduce Post-Infarct Scarring. Stem Cell Rev and Rep 2021 May 22.

• Monguió-Tortajada M, Prat-Vidal C, Moron-Font M, Clos-Sansalvador M, Calle A, Gastelurrutia P, Cserkoova A, Morancho A, Ramírez MA, Rosell A, Bayes-Genis A, Gálvez-Montón C, Borràs FE, Roura S. Local administration of porcine immunomodulatory, chemotactic and angiogenic extracellular vesicles using engineered cardiac scaffolds for myocardial infarction, Bioactive Materials. 2021;6:3314-3327

• Monguió-Tortajada M, Bayes-Genis A, Rosell A, Roura S.. Are mesenchymal stem cells and derived extracellular vesicles valuable to halt the COVID-19 inflammatory cascade? Current evidence and future perspectives.. Thorax. 2020 Dec 15;76(2):196-200. doi: 10.1136/thoraxjnl-2020-215717

• Roura S, Monguió-Tortajada M, Munizaga-Larroudé M, Clos-Sansalvador M, Franquesa M, Rosell A, Borràs FE. Potential of Extracellular Vesicle-Associated TSG-6 from Adipose Mesenchymal Stromal Cells in Traumatic Brain Injury. Int J Mol Sci. 2020 Sep 15;21(18):6761. doi: 10.3390/ijms21186761

• Andrés Miguez, Sara Fernández-García, Marta Monguió-Tortajada, Georgina Bombau, Mireia Galofré, María García-Bravo, Cristina Vila, Phil Sanders, Santiago Roura, Jordi Alberch, José Carlos Segovia, Nicholas D. Allen, Francesc E. Borràs, Josep M. Canals. In vivo progressive degeneration of Huntington’s disease patient-derived neurons reveals human-specific pathological phenotypes. BioRxiv. 2020. Doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.21.347062

• Cabrera-Pérez R, Monguió-Tortajada M, Gámez-Valero A, Rojas-Márquez R, Borràs FE, Roura S, Vives J. Osteogenic commitment of Wharton's jelly mesenchymal stromal cells: mechanisms and implications for bioprocess development and clinical application. Stem Cell Res Ther. 2019 Nov 28;10(1):356. doi: 10.1186/s13287-019-1450-3

• Roura S, Monguió-Tortajada M, Borràs FE. Technical challenges for extracellular vesicle research towards clinical translation. Eur Heart J. 2019 Oct 3

• Monguió-Tortajada M, Gálvez-Montón C, Bayes-Genis A, Roura S, Borràs FE. Extracellular vesicle isolation methods: rising impact of size-exclusion chromatography. Cell Mol Life Sci. 2019 Mar 19

• Roura S, Vives J. Extracellular vesicles: Squeezing every drop of regenerative potential of umbilical cord blood. Metabolism. 2019 Jun;95:102-104

• Roura S, Bayes-Genis A. Toward Standardization of Mesenchymal Stromal Cell-Derived Extracellular Vesicles for Therapeutic Use: A Call for Action. Proteomics. 2019 Jan;19(1-2):e1800397

• Roura S, Gámez-Valero A, Lupón J, Gálvez-Montón C, Borràs FE, Bayes-Genis A. Proteomic signature of circulating extracellular vesicles in dilated cardiomyopathy. Lab Invest. 2018 Oct;98(10):1291-1299

• Roura S, Gálvez-Montón C, de Gonzalo-Calvo D, Valero AG, Gastelurrutia P, Revuelta-López E, Prat-Vidal C, Soler-Botija C, Llucià-Valldeperas A, Perea-Gil I, Iborra-Egea O, Borràs FE, Lupón J, Llorente-Cortés V, Bayes-Genis A. Extracellular vesicles do not contribute to higher circulating levels of soluble LRP1 in idiopathic dilated cardiomyopathy. J Cell Mol Med. 2017 Nov;21(11):3000-3009

• Monguió-Tortajada M, Roura S, Gálvez-Montón C, Pujal JM, Aran G, Sanjurjo L, Franquesa M, Sarrias MR, Bayes-Genis A, Borràs FE. Nanosized UCMSC-derived extracellular vesicles but not conditioned medium exclusively inhibit the inflammatory response of stimulated T cells: implications for nanomedicine. Theranostics. 2017 Jan 1;7(2):270-284